2019 年，在新冠疫情重塑全球公共衛生優先級之前，世界衛生組織已將抗菌素耐藥性列為全球十大公共衛生威脅之一。到了 2026 年，情況變得更加嚴峻：預計到 2050 年，耐藥性感染每年將導致 1,000 萬人死亡——其死亡率負擔將超越癌症——除非採取變革性行動。然而同期，一種新武器正在從根本上改變抗生素發現的軌跡：人工智能。
傳統抗生素發現數十年來一直處於慢性衰退狀態。抗生素發展的黃金時代橫跨 1940 年代至 1960 年代，為人類帶來了至今仍在使用的絕大多數藥物類別。此後，發現管道逐漸萎縮至細流。世界衛生組織報告，2017 年至 2024 年間僅有 12 種新抗生素獲批，其中多數在現有類別上創新有限。根本問題在於經濟與科學的錯配：開發一款新抗生素需耗資逾 10 億美元，耗時 10 至 15 年，但為了保存療效，該藥物可能須謹慎使用——對傳統製藥商業模式而言，投資回報率極低。
人工智能正在改變這一格局，將發現時間從數年壓縮至數月，成本降低數個數量級，並以人類研究員無法企及的規模探索化學空間。核心洞見在於：抗生素發現本質上是一個跨越高維度生物與化學數據的模式識別問題。機器學習模型可以同時評估數百萬種化合物對抗數千種病原體菌株的活性，識別與抗菌活性相關的結構特徵，並預測毒性——這一切都在進行單一濕實驗室實驗之前完成。
抗菌篩選的深度學習革命
催化 AI-抗生素領域的里程碑式研究於 2020 年由麻省理工學院研究員發表在《Cell》期刊上。該研究使用深度神經網絡篩選了超過 1 億種化合物，並識別出 halicin——一種結構上與所有已知抗生素不同的分子——作為一種強效廣譜抗菌劑。Halicin 對結核分枝桿菌、艱難梭菌和碳青黴烯耐藥腸桿菌等多種重點病原體顯示出活性。關鍵在於，該分子完全通過計算篩選被識別出來；模型在沒有任何作用機制先驗知識的情況下，學會了識別與細菌生長抑制相關的分子結構模式。
到 2025-2026 年，這種方法已被大幅擴展。多家機構的研究員開發了能夠篩選 10 億或更多化合物虛擬庫的 AI 平台——這些化學空間如此浩瀚，沒有一位化學家能在有生之年探索其哪怕一小部分。基於高通量篩選數據訓練的深度學習模型，如今能以媲美甚至超越傳統體外試驗的精度預測抗菌活性，而時間和成本僅為傳統方法的一小部分。
結構生物學維度也取得了顯著進展。AlphaFold 及其後繼模型已能準確預測細菌蛋白質結構，為 AI 系統提供了數千個新的潛在藥物靶點。早期方法盲目地對抗整個細胞進行篩選，而現代 AI 平台則能針對特定細菌蛋白質——外排泵、細胞壁合成酶、核醣體亞基——從頭設計分子，有效地將發現過程引導向細菌更難產生耐藥性的機制。
AI 抗生素發現的四個前沿領域
當代 AI 抗生素發現可分為四個方法論前沿，每個針對藥物開發管道中的不同瓶頸。
第一，前所未有的虛擬篩選規模。作用於分子圖的圖神經網絡和 Transformer 可在單次計算運行中評估 1 億至 10 億種化合物，依據預測的抗菌活性、選擇性和藥物相似性進行排序。英矽智能（Insilico Medicine）和 Recursion Pharmaceuticals 等公司建立的平台，將傳統需要 3-5 年的篩選過程壓縮至 3-6 個月的計算。
第二，從頭分子生成。生成模型——包括變分自編碼器、生成對抗網絡，以及最近的擴散模型——可以產生全新優化抗菌活性的分子結構。與從現有化學庫中篩選的虛擬篩選不同，生成式設計創造全新的化學實體。其意義深遠：大部分具有治療潛力的化學空間從未被合成或存儲在任何化學庫中。生成模型讓研究員能夠直接導航這片未被探索的領域。
第三，作用機制預測與耐藥性預測。深度學習模型不僅可以預測化合物是否能殺死細菌，還能預測如何殺死——識別特定的蛋白質靶點和分子相互作用機制。更重要的是，模型可以通過分析細菌基因組的演化軌跡，預測耐藥性出現的可能性和路徑，使研究員能夠優先選擇內在耐藥性潛力較低的化合物。
第四，臨床候選藥物優化。AI 模型如今支持通過迭代分子修飾和預測性質評估來優化先導化合物。貝葉斯優化和強化學習系統導航多參數優化空間——平衡效力、選擇性、代謝穩定性、溶解性和毒性——以前所未有的效率收斂至臨床候選分子。
從實驗室到臨床：2026 年的管道
從計算篩選到臨床候選藥物的過渡仍然是關鍵瓶頸。然而，2026 年標誌著一個顯著的轉折點：多個 AI 發現的抗生素候選藥物已進入或接近臨床試驗。
最為先進的一種新型抗菌化合物靶向碳青黴烯耐藥鮑曼不動桿菌——世界衛生組織的重點關鍵病原體之一。該候選藥物通過對 7,500 種化合物的深度學習篩選發現，隨後通過生成式擴展擴大到 3 億個分子。該候選藥物在多個動物感染模型中顯示出療效，正在美國進入 I 期臨床試驗。整個發現到臨床前過程在 18 個月內完成——而傳統發現項目通常需要 5-7 年。
另一個有前景的類別是 AI 設計的抗菌肽。與傳統小分子抗生素不同，抗菌肽通過物理破壞作用於細菌細胞膜——一種細菌難以產生耐藥性的機制。AI 模型已被訓練用於設計具有優化治療指數——平衡抗菌活性與哺乳動物細胞毒性——的抗菌肽。多個候選藥物已完成臨床前評估，正在進入針對局部和全身應用的臨床測試。
一個特別優雅的方法是使用機器學習「復活」已過時的抗生素，通過修飾其分子結構來克服現有的耐藥機制。通過在抗生素失活酶（β-內酰胺酶、氨基糖苷修飾酶）的結構數據上訓練模型，研究員可以預測哪些現有抗生素骨架的修飾能逃避降解。這種方法已產生了多種針對產 ESBL 和產碳青黴烯酶腸桿菌的有前景候選藥物，解決了一些最迫切的臨床需求。
AI 驅動發現的經濟學
AI 下抗生素研發的經濟轉型與科學轉型同樣顯著。傳統抗生素發現的每款獲批藥物平均成本為 13 億美元，從臨床前發現到監管批准間的失敗率超過 95%。AI 驅動的平台在多個環節降低了這一成本結構。
計算篩選消除了對實體化合物庫的需求，並將濕實驗室實驗減少 90-99%。生成模型讓研究員能夠探索需要數百萬美元合成和體外測試的化學空間。毒性預測模型減少了後期階段的候選藥物流失——這是藥物開發中最大的單一成本驅動因素。總體而言，AI 驅動的發現平台聲稱可將臨床前發現成本降低 50-80%，並將時間線壓縮 60-70%。
然而，抗生素開發的經濟可持續性面臨著更深層次的結構性挑戰：公共衛生需求與市場激勵之間的錯位。抗生素與慢性病治療藥物不同，通常用藥僅數天或數週，而非數年。適用於腫瘤學或心臟病學的報銷模式並不適用。抗生素市場在結構上是崩潰的——多家成功開發新型抗生素的生物科技公司已申請破產，因為它們無法產生足夠的收入來維持運營。
AI 可以加速發現，但它無法修復市場失靈。政策干預——包括《PASTEUR 法案》（待通過的美國立法，將為新型抗生素創建訂閱模式）和英國 NHS 的訂閱模式——是 AI 所推動的技術進步的必要補充。天文台指出，如果沒有平行的經濟改革，AI 驅動的發現管道可能產生一批永遠無法到達患者手中的新一代抗生素。
展望：AI 抗菌研究的下一個十年
展望 2030 年，幾個結構性轉變已清晰可見。首先，AI 與合成生物學的整合——使用機器學習設計和優化工程化生物合成路徑——將從微生物天然產物中發現全新抗生素類別，回歸產生第一代抗生素的土壤來源發現模式，但有計算指導。其次，利用基因組監測數據的即時耐藥性監測，結合 AI 預測模型，將實現精準抗生素部署——在正確的時間將正確的藥物匹配給正確的感染，減少耐藥性的選擇壓力。第三，AI 設計的聯合療法——從零開始設計以抑制耐藥性出現的抗生素對或三聯療法——將從計算預測進入臨床驗證。
抗菌素耐藥性危機不是未來的威脅，而是當前的緊急情況。AI 提供了自青黴素發現以來最有希望的技術前進道路。但僅靠技術是不夠的。天文台的評估是，從 AI 發現的分子到臨床部署抗生素的過渡，將同樣依賴於經濟改革和監管創新，而非僅是算法進步。行動窗口正在收窄：到 2030 年，預測表明某些地區 30% 的細菌感染將對所有藥物產生耐藥性。AI 與演化之間的競賽已經開始。
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