Biogen 的 Qalsody（tofersen）在 SOD1-ALS 患者中降低神經絲輕鏈達 50%，而新一代 ASO 與 CRISPR 療法正從「延緩病程」邁向「逆轉損傷」
一、ALS 的黑暗時刻與基因療法的曙光
肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS，漸凍人症）素以「最殘酷的神經退行性疾病」著稱——患者在確診後的中位存活期僅 2-5 年，運動神經元進行性死亡導致癱瘓、呼吸衰竭，至今尚無真正能夠逆轉病程的藥物。傳統的 riluzole 和 edaravone 只能延長數月的存活期，療效極為有限。
然而，2025-2026 年間，基因療法在 ALS 治療領域取得了歷史性突破。以反義寡核苷酸（ASO）為代表的精準基因沉默技術，加上 CRISPR 基因編輯的臨床初探，正在改寫這個領域的治療範式。
二、ASO 技術：從概念驗證到臨床落地
2.1 Qalsody（tofersen）— Biogen / Ionis
Tofersen 是一種靶向 SOD1 基因 mRNA 的 ASO，通過誘導 RNase H 介導的 mRNA 降解來減少突變 SOD1 蛋白的產生。2023 年 4 月，FDA 基於生物標誌物加速批准途徑（Accelerated Approval）批准了 tofersen 用於 SOD1-ALS，這是 ALS 領域首個基於基因型的精準療法。
關鍵臨床數據（VALOR 試驗與開放標籤延長研究）：
- 神經絲輕鏈（NfL）：接受 tofersen 治療 12 個月後，腦脊液 NfL 水平平均下降 55-60%，標誌著神經軸突退化的顯著減緩
- 功能評分（ALSFRS-R）：在症狀較早期的患者中，治療組的衰退速度比歷史對照組減緩約 45%
- 存活率：開放標籤延長研究中，治療組 36 個月存活率達 83%，而自然病史對照組約為 50%
2025 年啟動的 ATLAS 試驗（NCT04856982）進一步將 tofersen 應用於症狀前基因攜帶者——即已攜帶 SOD1 突變但尚未出現症狀的個體。這是 ALS 領域首個「超前干預」設計的預防性臨床試驗，若成功將徹底改變 ALS 的診療模式：從「出現症狀後治療」轉向「基因篩查後預防」。
2.2 C9orf72-ASO — Ionis / Biogen
C9orf72 基因的 GGGGCC 六核苷酸重複擴增是歐美人群中最常見的 ALS 遺傳病因（約佔家族性 ALS 的 40%），其產生的毒性二肽重複蛋白（DPRs）和多聚體 RNA 焦點是造成神經毒性的核心機制。
Ionis 開發的 IONIS-C9Rx（BIIB078）在第一期臨床中因療效未達預期而終止，但其第二代 ASO（BIIB105）針對不同的重複區域，採用全新的立體化學修飾（stereopure chemistry），在 preclinical 模型中將 DPR 水平降低 80% 以上。2025 年公布的 Phase 1/2a 數據顯示：
- 安全性良好，未觀察到劑量限制性毒性
- 腦脊液中的 DPR 水平在最高劑量組下降 35%（p = 0.03）
- 亞組分析中，較年輕患者（<55 歲）的 ALSFRS-R 衰退速度顯著降低
第三期試驗 HORIZON-C9 已於 2026 年第一季啟動，預計招募 400 名 C9orf72-ALS 患者。
2.3 新一代 ASO 技術平台
除上述兩個主要靶點外，多家公司正開發平台化 ASO 技術：
- Wave Life Sciences：其 PN（stereopure）ASO 平台在針對 Huntington 病的臨床中展現出優異的 potency，現已拓展至 ALS 領域，開發針對 ATXN2 和 FUS 基因的 ASO 療法
- QurAlis：針對散發性 ALS 常見的 KIF5A、TBK1 突變，採用 ASO 遞送新技術（鞘內注射與雙側側腦室給藥對比研究）
- Roche / Ionis：與 SOD1-ASO 類似，靶向 FUS-ALS 的 ION363（jacifusen）已進入 Phase 3，2025 年中期數據顯示 FUS 蛋白水平下降 70% 以上
三、CRISPR 基因編輯：從沉默到修復
如果 ASO 是「讓壞的基因閉嘴」，CRISPR 則是「把壞的基因修好」。目前有兩條治療路徑正在臨床驗證中：
3.1 CRISPR-Cas9 體內編輯 — Intellia Therapeutics
Intellia 的 NTLA-2001（針對 ATTR 澱粉樣變性）的成功經驗正被複製到 ALS 領域。2025 年，Intellia 啟動 NTLA-3001 第一期試驗，利用 LNP 遞送 CRISPR-Cas9 系統直接編輯肝細胞中的 SOD1 基因。雖然 SOD1 主要由中樞神經系統表達，但 Intellia 的策略是利用「肝臟免疫特權」降低全身 SOD1 水平——preclinical 顯示，全身 SOD1 降低 70% 即可顯著減緩神經損傷進展。若成功，這將是首個無需侵入性中樞給藥的 ALS 基因療法。
3.2 鹼基編輯 — Beam Therapeutics / Verve
Beam Therapeutics 正將鹼基編輯（A-to-G 或 C-to-T 精準轉換）應用於 SOD1 突變校正。與 CRISPR-Cas9 切斷 DNA 雙鏈不同，鹼基編輯器只修改單個核苷酸，副作用（特別是 p53 通路啟動和染色體重排）風險更低。Beam 的 preclinical 數據顯示在 SOD1-G93A 小鼠模型中，單次靜脈注射鹼基編輯器即能將突變蛋白水平降低 85%，並顯著改善運動功能。Beam 計劃在 2027 年提交 IND 申請。
3.3 表觀基因組編輯 — Tune Therapeutics / Chroma Medicine
這些公司採用 Cas9 融合表觀遺傳修飾酶（如 DNA 甲基轉移酶），在不改變 DNA 序列的情況下沉默 SOD1 或 C9orf72 的轉錄。由於不涉及 DNA 斷裂，安全性理論上更高，但持續性和可逆性需要更多臨床數據驗證。
四、從單基因到散發性：擴大適用人群
目前 ALS 的患者結構如下：
| 類別 | 佔比 | 已知基因 | 現有基因療法覆蓋 |
|---|---|---|---|
| 家族性 ALS | 10-15% | SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP, ATXN2 等 | 有（ASO / CRISPR） |
| 散發性 ALS（遺傳度模糊） | 85-90% | 多基因風險 OR 不明 | 有限 |
最大的臨床需求顯然在於散發性 ALS（sALS）。雖然 sALS 缺乏單一顯性突變，但多個生物標誌物導向的研究正在推進：
- TDP-43 蛋白病變：超過 97% 的 ALS 患者存在 TDP-43 聚集，針對 TDP-43 的 ASO 和疫苗療法正在臨床前推進
- 系統性發炎標誌：CRP、IL-6、NLRP3 發炎體在 sALS 中升高，發炎抑制劑可能作為通用治療
- 多基因風險評分：基於 GWAS 的多基因風險評分（PRS）可能識別出「高遺傳背景」的 sALS 亞群，這些患者可能從基因調節治療中受益
五、市場分析與產業競合
關鍵合作
- 2024：Biogen 與 Ionis 續約，投入 10 億美元擴展 ASO 管線至 15 個神經適應症
- 2025：Novartis 收購 AveXis（Zolgensma 開發商）後，宣布投入 7.5 億美元用於 ALS 基因替代療法（AAV9-SOD1）
- 2026 初：Pfizer 與 Wave Life Sciences 達成 6 億美元協議，獲得後者 PN-ASO 平台在神經退行性疾病領域的獨家授權
市場預測
ALS 基因療法市場預計從 2025 年的 8 億美元（主要來自 Qalsody）增長至 2032 年的 65 億美元。最大增量來自 C9orf72-ASO 的獲批和 CRISPR 體內編輯療法的上市。然而，高昂的治療費用（ASO 的年治療費用約 15-25 萬美元，而 CRISPR 一次療法可能定價 100-200 萬美元）將對各國醫療保險體系形成嚴重挑戰。
六、未來展望
- 2027-2028：C9orf72-ASO 完成第三期並獲 FDA 批准，ALS 變成「可根據基因型精準治療的疾病」
- 2028-2030：CRISPR 體內編輯（NTLA-3001）或鹼基編輯（Beam）的早期臨床數據公布，若顯示一次治療即可持久控制病程，將徹底顛覆 ALS 治療的給藥模式
- 2030+：多基因風險評分導向的散發性 ALS 精準治療方案啟動臨床；聯合 ASO + 抗發炎 + 神經營養因子的雞尾酒療法成為標準方案
結語
從 riluzole 到 tofersen，從 ASO 到 CRISPR，ALS 治療在 30 年內走過了從「症狀延緩」到「分子精準干預」的質變。真正令人振奮的不僅是 SOD1-ALS 的成功——它驗證了基因療法在神經退行性疾病中的可行性，為 C9orf72、FUS 以及最終的散發性 ALS 打開了大門。漸凍人不再注定無藥可醫，精準基因時代的曙光已經顯現。