阿茲海默症治療新紀元：抗澱粉樣蛋白藥物組合療法效果倍增

Lecanemab 獲 FDA 全面批准，Donanemab 三期成功，tau 蛋白抑制劑接棒，阿茲海默症正從無藥可醫走向多重靶點聯合治療

一、阿茲海默症治療的十字路口

長達二十年的阿茲海默症（AD）新藥研發歷程充滿了失敗——從 bapineuzumab、solanezumab 到 aducanumab 的坎坷上市，抗澱粉樣蛋白（anti-Aβ）療法的臨床價值一直備受爭議。然而，2023-2026 年間的局面發生了根本性轉變。

隨著 Lecanemab（Leqembi）獲得 FDA 傳統批准（Traditional Approval）、Donanemab（Kisunla）三期成功，以及 tau 蛋白靶向療法的臨床突破，AD 治療正從「單一靶點孤軍奮戰」邁向「精準分層的組合療法」新時代。

二、抗澱粉樣蛋白抗體：從加速批准到全面確認

2.1 Lecanemab（Leqembi）— Eisai / Biogen

Lecanemab 是一種針對 Aβ 原纖維（protofibril）的人源化單株抗體，其作用機制與傳統抗 Aβ 抗體不同——特別優先結合神經毒性最強的可溶性 Aβ 聚集體，而非不溶性澱粉樣斑塊。

Clarity AD 三期試驗（NCT03887455）：

• 1,795 名早期 AD（輕度認知障礙或輕度 AD）患者，18 個月隨訪
• 主要終點 CDR-SB（臨床失智評分總和）：治療組衰退 1.21，安慰劑組衰退 1.66，差異 0.45（27% 減緩，p = 0.00005）
• 亞組分析中，ApoE4 非攜帶者受益更大（衰退減緩 36%）
• 所有次要終點（ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL）均顯著達標
• 澱粉樣蛋白 PET：治療組 Aβ 負荷下降 55.1 Centiloids（從中度陽性降至陰性閾值以下）

2023 年 7 月，FDA 以傳統批准（而非加速批准）核准 Lecanemab，這是 AD 領域 20 年來首個獲得全面批准的疾病修飾療法。2025 年公布的開放標籤延長數據進一步證實：持續治療 36 個月的患者，認知衰退速度維持與 18 個月相似的減緩幅度，且治療 18 個月後開始用藥的延遲治療組未能追趕上早期治療組的認知獲益——提示越早治療效果越好。

安全性焦點：Lecanemab 相關的 ARIA（澱粉樣蛋白相關影像異常）發生率為 12.5%（ARIA-E 水腫型）和 17.3%（ARIA-H 出血型），其中症狀型 ARIA 約 2.8%。總體安全性遠優於 aducanumab（ARIA-E 35%）。

2.2 Donanemab（Kisunla）— Eli Lilly

Donanemab 靶向 β-澱粉樣蛋白斑塊的 N3pG 修飾表位，與 Lecanemab 最大的不同在於它的給藥方案：當 PET 顯示澱粉樣蛋白清除至陰性水平時即可停止給藥（滴定停藥策略），理論上可大幅降低長期治療成本和 ARIA 風險。

TRAILBLAZER-ALZ 2 三期試驗：

• 1,736 名早期 AD 患者（胺類 PET 和 tau PET 分層）
• 整體人群（所有 tau 水平）：iADRS 衰退減緩 22%，CDR-SB 減緩 29%
• 低/中度 tau 亞組（最佳受益人群）：iADRS 減緩 35%，CDR-SB 減緩 36%
• 47% 的治療患者在 12 個月內達到澱粉樣蛋白陰性，可安全停藥
• ARIA-E 發生率為 24.0%（症狀型 3.7%），ARIA-H 為 19.7%

Donanemab 於 2024 年獲得 FDA 批准，但美國處方信息中包含關於嚴重 ARIA 的黑框警告。2026 年初，Lilly 公布了 TRAILBLAZER-ALZ 3（預防性試驗，用於臨床前 AD 患者）的中期數據，顯示澱粉樣蛋白陽性的認知正常老年人經 Donanemab 治療後，轉化為輕度認知障礙的風險降低 28%（未達統計顯著性，但趨勢積極）。

三、tau 蛋白抑制劑：下一個治療前沿

澱粉樣蛋白病理被視為 AD 的「點火器」，而 tau 蛋白的神經纖維纏結則是「放大器和執行者」。單純清除 Aβ 雖然減緩病程，但對於已有顯著 tau 病理的患者效果有限。因此，tau 靶向療法成為 2025-2026 年最受矚目的新賽道。

3.1 抗 tau 抗體

• Eli Lilly — Remternetug（LY3372993）：新一代抗 tau 抗體，靶向 tau 蛋白的微管結合區（MTBR），可識別所有異構形式的 tau 聚集體。TRAILBLAZER-ALZ 5 二期試驗顯示：治療 24 週後，腦脊液中的 p-tau217 下降 40%，MTBR-tau 水平下降 35%，但臨床終點（CDR-SB）在 12 個月時未顯著差異。Lilly 正在進行三期試驗
• Biogen — BIIB080（MAPTRx）：與 Ionis 合作開發的 tau ASO 療法（非抗體），直接抑制 tau mRNA 的翻譯，減少總 tau 蛋白合成。Phase 1b 數據顯示單次鞘內注射可降低 CSF tau 水平 > 50%，持續性 > 24 週。Phase 2 預估 2027 年完成
• Roche — RG7345 / semorinemab：雖然在一期和二期試驗中均未達到主要終點，但亞組分析顯示在輕度 AD 患者中可能存在受益訊號。Roche 正在重新設計針對 tau 抗體給藥時間和劑量的試驗方案

3.2 小分子 tau 聚集抑製劑

• TauRx — LMTX（leuco-methylthioninium）：已在 35 個國家獲批用於進行性核上性麻痺（PSP），但在 AD 的三期試驗中再次未達標
• Acumen Pharmaceuticals — ACU193：靶向 Aβ 低聚物（oligomer），在新的 Phase 2/3 試驗中探索與 tau 抑製劑的聯用方案

四、組合療法策略：從單兵作戰到協同攻擊

AD 作為多因素疾病，組合療法顯然是邏輯終局。目前正在驗證的主要組合方案包括：

除 Aβ-tau 組合外，其他靶點的組合也正在探索：

• Aβ + 發炎抑制：NLRP3 發炎體抑製劑（NodThera 的 NT-0796）在 Phase 1 中顯示可降低腦脊液 IL-1β 和 IL-6，正計劃與抗 Aβ 抗體聯用
• Aβ + 代謝：GLP-1 受體激動劑（semaglutide）在 EVOKE 三期試驗中雖然未降低認知衰退，但事後分析顯示攜帶 ApoE4 的 AD 患者可能受益
• 多重靶點免疫治療：Eisai 的 E-2814 是一種針對 tau 微管結合區的抗體，正在與 Lecanemab 開展全球首個 AD 組合療法的隨機對照試驗

五、從治療到預防：生物標誌物驅動的早期干預

AD 治療領域最大的範式轉變是從「治已病」轉向「治未病」。2025-2026 年，血漿生物標誌物（特別是 p-tau217）的驗證使大規模篩查成為可能。

血液生物標誌物新標準

• p-tau217：在區分 AD 與其他神經退行性疾病中達到 >90% 的敏感性與特異性，已接近腦脊液和 PET 的準確度
• GFAP（膠質纖維酸性蛋白）：星形膠質細胞活化標誌物，可在症狀前 10-15 年即出現升高
• NfL（神經絲輕鏈）：神經軸突損傷的泛用標誌物，預測疾病進展速度

Lecanemab 和 Donanemab 已將適應症從「輕度 AD」擴展至「輕度認知障礙」，未來若預防性試驗成功，適應症將進一步拓展至「臨床前 AD」（Aβ 陽性但認知正常）。

六、市場前景與產業格局

市場規模

AD 藥物市場從 2023 年的 45 億美元（主要來自症狀治療藥物）預計增長至 2032 年的 350 億美元，其中抗 Aβ 抗體佔 55%，tau 靶向療法佔 25%，組合療法佔 20%。

付費者與定價壓力

• Lecanemab 定價每年 26,500 美元（美國），但 Medicare 在 2025 年實施了「基於結果的契約」——Eisai 需在患者治療 12 個月後退回部分藥費若未顯示認知獲益
• Donanemab 定價每年 32,000 美元，同樣面臨付費者壓力
• 組合療法若每年超過 50,000 美元，可能遇到保險覆蓋障礙

七、未來展望

1. 2027：Lecanemab 的 AHEAD 3-45 預防性試驗（臨床前 AD）公布結果，若成功將首次證明「在症狀出現前清除 Aβ 可延緩或阻止 AD 發生」
2. 2027-2028：抗 tau 抗體（Remternetug）三期試驗讀出，若成功則 AD 治療將正式進入「抗澱粉樣蛋白 + 抗 tau」的雙靶點標準時代
3. 2028-2030：基於血漿 p-tau217 的常規篩查納入老年醫學體檢套餐，早期 AD 患者可在輕度認知障礙階段即開始接受疾病修飾治療
4. 2030+：個體化組合方案（Aβ 清除 → tau 抑制 → 神經再生）的臨床落地，加上幹細胞療法和神經營養因子的輔助，AD 可能轉變為可控的慢性病

結語

從 aducanumab 的爭議到 Lecanemab 的全面獲批，從 Donanemab 的停藥策略到 tau 靶向療法的臨床突破，阿茲海默症治療正經歷真正的文藝復興。雖然距離「治癒」仍有相當距離，但 2025-2026 年的進展給了患者、家庭和臨床醫師一個清晰的信號：AD 不再無可爭論地無藥可醫，積極的早期干預正在為全球 5,500 萬失智症患者及其照護者帶來切實的希望。